داستان کتاب عشق سالهای وبا با عشق «فلورنتینو» نسبت به «فرمینا» آغاز می‌شود؛ و به‌صورت حلقه‌هایی تودرتو با جریان‌های احساسی و جذاب ادامه پیدا می‌کند. شخصیت‌های اصلی رمان، هرکدام داستان خود را نقل می‌کنند؛ راوی در فصول کتاب عوض می‌شود و این جذابیت نوشته را دوچندان کرده است. اغلب رویدادهایی که در کتاب اتفاق می‌افتد، به‌طور شگفت‌آوری غیرقابل‌انتظار و غافلگیرکننده است. بااین‌حال نویسنده، از توضیح بیش‌ازحد آن می‌پرهیزد و به‌اتفاق بعدی سرک می‌کشد. همچنان که در بقیه‌ی آثار این نویسنده‌ی کلمبیایی می‌بینیم، عشق عنصر اصلی و حیاتی تمام آثار اوست.
مارکز، با ذهن خارق‌العاده و متفاوتش در این رمان هم، خواننده را به تحسین وا‌می‌دارد. نویسنده در این رمان علاوه‌بر استفاده از عناصر و پرداخت دنیایی واقعی، اندیشه‌هایی را با ظرافت بیان می‌کند که در جهان واقعی عجیب و غیرمعمول است. انگار در دنیای دیگری زندگی می‌کند؛ دنیایی که همان دنیای ماست، اما ظرافت‌ها و شگفتی‌هایش بیشتر به‌چشم می‌آیند و او بهتر می‌تواند همه‌چیز را ببیند. مارکز چنان با هنرمندی تضادهایی را به شیوه‌ای متفاوت به هم ربط می‌دهد که شما را در صفحه‌صفحه‌ی کتاب شگفت‌زده خواهد کرد.
فلورنتینو, جوانی لاغر اندام و نحیف از خانواده ای متوسط است. او فرزند نامشروع مردی است که صاحب یک شرکت کشتیرانی است. او در کودکی پدرش را از دست داده است و با مادرش که مغازه ای خرازی دارد زندگی می کند. در جوانی در تلگرافخانه مشغول کار می شود و ووقتی برای رساندن یک تلگراف به خانه ای وارد می شود, با دیدن دختر خانواده (فرمینا) عاشق او می شود. فرمینا که مادرش را در کودکی از دست داده است با پدرش زندگی می کند. پدرش ثروتمند است اما پیشینه شغلی مشکوکی دارد, از خانواده اشراف نیست اما خیال های خاصی برای ازدواج دخترش با خانواده ای با اصل و نسب دارد و او را به مدرسه غیر انتفاعی! می فرستد:
مدرسه ای که بیش از دویست سال بود دختران خانواده های محترم هنر کدبانوگری و در ضمن توسری خوردن را در آن می آموختند, دو مسئله ای که برای همسر بودن از واجبات محسوب می شد.
فلورنتینو اهل مطالعه و صاحب قلم است ( کتابخوانی که در طی سال های سال کتاب خوانی , هرگز نفهمید چه کتابی خوب است و چه کتابی بد ) و قبل از اظهار عشق به اندازه یک کتاب نامه عاشقانه ارسال نشده, به معشوقش نوشته است. اما بالاخره به کمک دیگران ابراز عشق صورت می پذیرد و جوانه هایی از عشق دوطرفه پدید می آید; عشقی مکاتبه ای و بی آلایش. پس از اطلاع پدر از عشق دخترش, او سعی می کند با دور کردن آن دو , آتش این عشق را خاموش کندلذا به مسافرتی طولانی می رود. در طول مدت این مسافرت 2 ساله ارتباطات به صورت تلگرافی ادامه پیدا می کند اما پس از بازگشت و مواجهه دو عاشق, فرمینا ناگهان احساس می کند که عشقی نسبت به فلورنتینو ندارد لذا قضیه را کات می نماید!
پس از این ماجرا, سر و کله ضلع سوم داستان یعنی دکتر خوونال اوربینو پیدا می شود. دکتر اوربینو جوانی است از خانواده‌ای اشراف زاده که برای تحصیل علم طب به اروپا رفته و با کوله باری از علم و کلاس و انگیزه به شهر خود بازگشته است:
... همان شهر سوزان و خشک با خطرهای شبانه اش, همان لذت های یک نفره پسران تازه بالغ شده. شهری که گل ها مثل فلزات در آن زنگ می زدند و نمک نیز می گندید...
فلورنتینو پس از این شکست عشقی تبدیل به سایه ای از یک مرد می شود (مردی که حریصانه عشق می خواست و در عین حال چیزی را هم از خود عرضه نمی داشت, هیچ چیز نمی داد و همه چیز می خواست); سایه ای که پایداری خود در عشق را , در وفاداری و پرهیز از هرگونه ارتباطی با زنان می بیند. هرچند بعدها تبصره هایی اندک! بر این عقیده زده می شود ولی همانگونه که در فصل اول و در صفحات ابتدایی داستان می بینیم او پس از گذشت نیم قرن همچنان بر عشق خود پایدار است.
این رمان در نگاه اول شاید رمانی است در ستایش عشق اما در واقع رمانی است در اثبات جاودانگی زندگی.
